吉瑞替尼（Gilteritinib）在中国获得FLT3+ AML的有条件批准

中国国家医药产品管理局(NMPA)已有条件批准吉瑞替尼（Gilteritinib）用于经验证试验检测出FLT3突变的复发性或难治性急性髓细胞白血病成年患者。

监管决定基于3期ADMIRAL试验(NCT02421939)的数据，该数据显示，在该患者群体中，与补救化疗相比，吉瑞替尼显著延长了总生存期(OS)。使用FLT3抑制剂的中位OS为9.3个月，而使用FLT 3抑制剂的中位OS为5.6个月(HR，0.64；95% CI，0.49-0.83；p = . 0004)；这相当于死亡风险降低了36%。NMPA还审查了参加正在进行的3期COMMODORE试验(NCT03182244)的中国患者的药代动力学数据。

在国际3期ADMIRAL试验中，共有371名患者FLT3-突变复发/难治性AML以2:1的方式随机接受每日剂量为120 mg的吉瑞替尼(n = 247)或补救化疗(n = 124)。对照组使用的方案包括米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷；氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和粒细胞集落刺激因子；低剂量阿糖胞苷；和阿扎胞苷。

治疗后，所有参与者都接受了造血干细胞移植(HSCT)。研究组的人继续接受治疗。值得注意的是，不允许从安慰剂组交叉到研究组。

为了符合参与资格，患者需要患有携带FLT3-ITD或FLT3-TKD突变的AML，在筛选时每个中心读数的三次Friderica校正QT间期的平均值小于450毫秒，并且他们需要对诱导化疗或未经治疗的首次复发难治。

参与者的平均年龄为62岁，其中54%为女性。73%的患者有中等风险的细胞遗传学，88%的患者有肿瘤FLT3-ITD突变，20%以前经历过HSCT，82%接受过前期强化化疗。此外，39%的参与者患有无HSCT的原发性难治性疾病，而27%的参与者在综合完全缓解(CRc)后6个月或更短时间内复发。

ADMIRAL的共同主要终点是OS和CR/CRh，而关键次要终点包括无事件生存率(EFS)、CR率、无白血病生存率、缓解持续时间、CRc率、移植率、简明疲劳量表、CRh率、输血转换率和输血维持率。

其他结果显示，吉瑞替尼组的中位EFS为2.8个月，而化疗组为0.7个月(HR，0.79；95%可信区间0.58-1.09)。此外，研究组中34.0%的患者获得完全或部分血液学恢复的CR，而对照组中为15.3%，相当于18.6个百分点的风险差异(95% CI，9.8-27.4)。接受吉瑞替尼治疗的患者中有21.1%获得CR，而接受化疗的患者中有10.5%获得CR，相当于10.6个百分点的风险差异(95% CI，2.8-18.4)。

在总共319名复发/难治性AML患者中检查了吉瑞替尼的安全性，这些患者至少服用了1剂120 mg的吉瑞替尼。最常见的毒性包括丙氨酸氨基转移酶(ALT25.4%)，天冬氨酸转氨酶升高(AST24.5%)、贫血(20.1%)、血小板减少症(13.5%)、发热性中性粒细胞减少症(12.5%)、血小板减少症(12.2%)和腹泻(12.2%)。还报告了恶心(11.3%)、血碱性磷酸盐增加(11%)、疲劳(10.3%)、白细胞计数减少(10%)以及血肌酸磷酸激酶增加(10%)。

在接受FLT3抑制剂治疗的患者中，1例出现分化综合征的致命不良反应。接受该药物治疗的患者中最常报告的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少症(7.5%)、ALT升高(3.4%)和AST升高(3.1%)。

在开放标签、多中心、随机、3期COMMODORE试验中，研究人员再次检查了吉瑞替尼与补救性化疗在中国和其他国家复发/难治性AML成年患者中的安全性和有效性。本研究的主要目标是OS，而次要终点将着眼于EFS、CR和安全性。

此前，在2018年11月FDA批准吉瑞替尼用于成人患者FLT3突变–阳性、复发/难治性AML根据海军上将的数据。

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